Le dérivé amide de l'acide anticopalique n'induit pas

Jun 13, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 13456 (2023) Citer cet article

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L'acide anticopalique (ACP), un diterpénoïde de type labdane obtenu à partir des rhizomes de Kaempferia elegans, ainsi que 21 dérivés semi-synthétiques, ont été évalués pour leur activité cytotoxique cancéreuse. La plupart des dérivés présentaient une activité cytotoxique supérieure à celle du composé parent ACP dans un panel de neuf lignées de cellules cancéreuses. Parmi les composés testés, l'amide 4p a montré l'activité cytotoxique la plus élevée envers les lignées cellulaires leucémiques, HL-60 et MOLT-3, avec des valeurs IC50 de 6,81 ± 1,99 et 3,72 ± 0,26 µM, respectivement. Plus intéressant encore, le dérivé amide 4l a présenté une activité cytotoxique avec une IC50 de 13,73 ± 0,04 µM contre la lignée cellulaire triple négative MDA-MB-231 du cancer du sein, qui est le type de cancer du sein le plus agressif. Des études mécanistiques ont révélé que le 4l induisait la mort cellulaire dans les cellules MDA-MB-231 par le biais d'une mort cellulaire régulée non apoptotique. De plus, une analyse par Western blot a montré que le composé 4l diminuait la phosphorylation de la protéine FAK de manière dépendante de la concentration. Les simulations d'amarrage moléculaire ont montré que le composé 4l pourrait potentiellement inhiber l'activation de FAK en se liant à une poche du domaine kinase FAK. Les données suggèrent que le composé 4l pourrait être un inhibiteur potentiel de FAK pour le traitement du cancer du sein triple négatif et mériterait d'être étudié plus en détail.

Le cancer est la maladie dévastatrice dans le monde et le cancer du sein est la deuxième cause de décès, tous types de cancer confondus1. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), environ 7,8 millions de femmes dans le monde ont reçu un diagnostic de cancer du sein en 20202. Bien que rare, le cancer du sein survient également chez les hommes et les transgenres3. Le cancer du sein est une maladie très complexe classée en plusieurs sous-types, chacun ayant ses propres caractéristiques biologiques, profils d'expression génétique et comportements cliniques4. Parmi les sous-types de cancer du sein, le cancer du sein triple négatif (CSTN) est le plus agressif et présente le taux de récidive, la propagation métastatique et les risques de mortalité les plus élevés5. Le TNBC se caractérise par le manque d’expression du récepteur des œstrogènes (ER), du récepteur de la progestérone (PR) et du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Ce sous-type représente environ 15 % de tous les cancers du sein diagnostiqués et 25 % de tous les décès liés au cancer du sein4. En raison du manque de récepteurs ciblés appropriés, les traitements courants contre le cancer du sein, tels que l'hormonothérapie et la thérapie ciblée contre ER, PR et HER2, sont inefficaces chez les patientes TNBC. En conséquence, le TNBC dispose d’options de traitement limitées et est connu pour avoir de pires résultats cliniques que les autres sous-types de cancer du sein. La chimiothérapie reste un traitement standard du TNBC, mais une chimiorésistance survient fréquemment5. Ces problèmes indiquent l’importance de trouver de nouveaux médicaments ou des options de traitement efficaces pour le TNBC.

Les produits naturels contribuent depuis longtemps à la découverte de médicaments, en particulier contre le cancer et les maladies infectieuses6,7. Ils constituent de bonnes sources de nouveaux médicaments car il s’agit généralement de matériaux abordables, dotés de divers échafaudages, pharmacophores et accessibilité. De plus, combinés à la synthèse chimique, les produits naturels peuvent être utilisés comme points de départ pour accéder à diverses structures moléculaires présentant une bioactivité amplifiée et une biodisponibilité souhaitée. Pour ces raisons, le concept d’isolement d’un produit naturel pour des études d’optimisation de leads ou la génération de bibliothèques de criblage a été régulièrement rapporté dans la littérature8. Cependant, pour que cette stratégie soit efficace, il faut (1) l'accès à des approvisionnements adéquats pour l'isolement à grande échelle du produit naturel souhaité, (2) la grande abondance du produit naturel d'intérêt à partir de la source du produit naturel, et (3) la présence de fonctionnalités chimiques dans l’échafaudage du produit naturel qui permet la génération simple et à haut rendement de dérivés. Par conséquent, les produits naturels qui pourraient répondre à ces critères sont considérés comme de bonnes sources pour un programme de découverte de médicaments basés sur des produits naturels.